En el campo de la oncología, la búsqueda de tratamientos más efectivos y específicos ha tomado un nuevo rumbo gracias a la innovadora tecnología de los medicamentos degradadores de proteínas, conocidos como PROTACs (proteolysis-targeting chimeras). Esta nueva clase de fármacos ofrece una solución prometedora para combatir algunos de los cánceres más crueles y resistentes, particularmente en niños, donde las opciones terapéuticas suelen ser limitadas y los avances, lentos. El cáncer infantil, especialmente los tumores sólidos como el neuroblastoma, representa un gran desafío para la medicina. Estos tumores no solo son agresivos sino que también poseen una biología única que los distingue significativamente de los cánceres en adultos. A pesar de los esfuerzos médicos y científicos, los tratamientos convencionales como quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia frecuentemente ofrecen resultados insuficientes, y el desarrollo de nuevos medicamentos específicos para la población pediátrica ha sido mínimo.
Los PROTACs representan un cambio de paradigma. A diferencia de los medicamentos tradicionales que simplemente inhiben la función de una proteína específica al bloquear su sitio activo, los PROTACs trabajan mediante la eliminación completa de la proteína dañina dentro de la célula. Utilizan un mecanismo de acción sofisticado que ‘secuestra’ la proteína objetivo y la dirige hacia el sistema de eliminación celular, conocido como el sistema ubiquitina-proteasoma. Este proceso natural es el encargado de degradar y reciclar proteínas defectuosas o no deseadas. Esta innovación no solo amplía el abanico de proteínas que pueden ser atacadas farmacológicamente, sino que también permite abordar aquellas denominadas 'proteínas oscuras' o 'no atacables' con fármacos convencionales porque no poseen sitios accesibles para que un medicamento se una y las inhiba.
Así, los PROTACs provocan lo que algunos investigadores llaman 'el beso de la muerte' para estas proteínas, facilitando su destrucción definitiva. La importancia de esta tecnología radica en su potencial para tratar enfermedades que antes se consideraban intratables. Los PROTACs ya han iniciado ensayos clínicos en múltiples áreas, incluyendo algunos tipos de cáncer como el de mama, próstata y leucemia, así como en enfermedades neurodegenerativas y procesos inflamatorios. Sin embargo, su verdadero impacto podría darse en el terreno del cáncer infantil, donde los tumores sólidos requieren urgentemente terapias más precisas y eficaces. El caso de Evan Lindberg, un niño diagnosticado con neuroblastoma, ilustra la tragedia que representa la insuficiencia terapéutica actual.
A pesar de someterse a los tratamientos disponibles, Evan no logró la remisión y falleció a los siete años. Expertos como la oncóloga pediátrica Yael Mossé, quien ha dedicado décadas al estudio del neuroblastoma, han reconocido la necesidad imperiosa de nuevas estrategias. Mossé dirige esfuerzos para desarrollar PROTACs contra proteínas que son responsables de impulsar estos tumores, incluyendo aquellas que hasta ahora no podían ser atacadas con medicamentos existentes. Entre los objetivos más difíciles está la proteína MYCN, una factor de transcripción cuya sobreexpresión o amplificación genera células cancerosas altamente agresivas y resisten a tratamientos estándar. MYCN y otras proteínas similares controlan la expresión genética y no tienen sitios específicos para que fármacos convencionales se unan a ellas, calificándolas como 'no-drogables'.
La llegada de los PROTACs abre la puerta para dirigirse contra estos blancos hasta ahora inaccesibles. El equipo liderado por Mossé colabora con investigadores internacionales en una iniciativa conocida como KOODAC, cuyo objetivo es diseñar PROTACs que atacan varias proteínas esenciales en tumores sólidos infantiles, incluyendo fusión de genes que producen proteínas híbridas que actúan como impulsores del cáncer. Este esfuerzo también está impulsado por defensores de pacientes y financiado parcialmente por fundaciones benéficas, consolidando un enfoque integral que combina ciencia, medicina y apoyo social. Una de las grandes ventajas de los PROTACs es su mecanismo de acción ciclo activo: una vez que se unen a la proteína enferma, facilitan su marcado para destrucción y luego se liberan para atacar nuevas moléculas, funcionando como un sistema reciclable que requiere dosis pequeñas con efectos duraderos. Además, al eliminar por completo la proteína, se erradican todas sus funciones patológicas, lo que en teoría podría reducir la posibilidad de resistencia que suelen desarrollar los tumores frente a terapias convencionales.
No obstante, aún quedan desafíos antes de que los PROTACs estén disponibles para uso clínico generalizado. La penetración celular, estabilidad, toxicidad y selectividad son aspectos que los investigadores están optimizando. Los estudios realizados hasta ahora, especialmente los que culminaron en 2015, han demostrado sólida evidencia preclínica de que esta tecnología es viable y efectiva para eliminar proteínas objetivo en cultivos celulares y modelos animales. Actualmente, algunos PROTACs se encuentran en fases avanzadas de ensayos clínicos, como vepdegestrant para cáncer de mama, y otros dirigidos a receptores hormonales o enzimas críticas en cáncer de próstata y leucemia. Los resultados preliminares muestran mejoras en pacientes que habían desarrollado resistencia a tratamientos previos, abriendo la esperanza de que esta terapéutica pueda hacer lo mismo en cánceres más agresivos y menos tratables.
Más allá del ámbito oncológico, esta tecnología está siendo explorada para tratar enfermedades neurodegenerativas como Parkinson, lo que subraya su versatilidad y potencial impacto en la medicina moderna. El resultado de esta revolución terapéutica podría significar una transformación radical, especialmente para niños que enfrentan diagnósticos de cáncer devastadores. Por eso, grupos multidisciplinarios de científicos, médicos y defensores trabajan juntos para acelerar el avance de PROTACs específicos, accesibles y efectivos, concebidos no solo para funcionar, sino para ser asequibles en países con bajos y medianos ingresos, donde el costo es una barrera importante para acceder a tratamientos adecuados. La investigación en fármacos degradadores de proteínas es hoy una historia de perseverancia científica y esperanza humanitaria. Desde el escepticismo inicial de la comunidad científica sobre si los PROTACs podrían convertirse en fármacos reales hasta el entusiasmo actual por sus aplicaciones clínicas, esta tecnología simboliza el poder transformador de la innovación para combatir algunas de las enfermedades más difíciles que enfrentamos.
En conclusión, los medicamentos degradadores de proteínas representan un avance crucial en la lucha contra el cáncer, especialmente en aquellas formas particularmente letales que afectan a niños y que han permanecido escasamente tratables hasta ahora. La promesa de eliminar por completo las proteínas causantes de la enfermedad revoluciona las estrategias terapéuticas existentes y abre una nueva era en la medicina personalizada y dirigida, donde la esperanza para pacientes y familias deja de ser un sueño lejano para convertirse en una realidad alcanzable.
