La pérdida de peso es uno de los grandes objetivos en la lucha contra la obesidad y las enfermedades metabólicas asociadas, como la diabetes tipo 2. En este contexto, los agonistas del receptor GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) han emergido como una revolución terapéutica con resultados prometedores, no solo en el control glucémico sino también en la reducción del peso corporal. Sin embargo, un misterio intrigante ha captado la atención de la comunidad científica internacional: tanto los agonistas como los antagonistas del receptor relacionado con el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR) inducen pérdida de peso, a pesar de que estas moléculas deberían, a priori, tener efectos opuestos. Esta paradoja ha sido explorada en profundidad por dos nuevas investigaciones, una liderada por un equipo en Múnich y otra por la empresa Amgen, cuyos hallazgos complementarios permiten arrojar luz sobre la dinámica de estos receptores y sus ligandos. Ambos estudios coinciden en que la explicación no reside en vías comunes para agonistas y antagonistas, sino en la existencia de mecanismos independientes y complejos que median los efectos sobre el peso corporal.
Para entender la relevancia de estas conclusiones, es fundamental conocer el papel de los receptores GLP-1 y GIPR en el cuerpo. El receptor GLP-1 participa en la regulación del apetito y la secreción de insulina, entre otras funciones metabólicas. Por otro lado, el receptor GIP también está involucrado en la regulación metabólica, pero su influencia exacta sobre la pérdida de peso y la glucosa ha sido menos clara.Los nuevos estudios demuestran que los agonistas del receptor GIPR ejercen su acción para reducir el peso corporal a través de vías propias que requieren la presencia funcional de dicho receptor. En modelos animales, tanto los agonistas como los antagonistas pierden su efecto cuando se elimina completamente el receptor GIP, lo que indica que sus acciones son dependientes de este receptor y no son efectos secundarios o imprevistos.
Un hallazgo clave es que los agonistas de GIP funcionan incluso cuando el receptor GLP-1 está inhabilitado, pero los antagonistas GIP dejan de funcionar si el receptor GLP-1 no está presente. Esto significa que los antagonistas necesitan que el sistema GLP-1 esté activo para manifestar su efecto sobre la pérdida de peso, mientras que los agonistas de GIP actúan independientemente de GLP-1. Por tanto, los mecanismos por los cuales se induce la pérdida de peso son distintos para cada tipo de ligando, aunque el resultado final sea parecido.Además, ambos equipos investigaron dónde ocurren estos efectos. El estudio de Amgen mostró que bloquear el receptor GIP en el sistema nervioso central con anticuerpos específicos potencia la acción de los agonistas de GLP-1, generando sinergismo.
Si en lugar de bloquearlo, se elimina completamente el receptor GIP del sistema nervioso central, un solo agonista de GLP-1 funciona de manera más efectiva que en animales con el receptor intacto. Esto sugiere que el receptor GIP en el cerebro modula la respuesta a los agonistas GLP-1 y puede ser una clave en el entendimiento de la pérdida de peso inducida por estos medicamentos.Por su parte, el grupo de Múnich aportó evidencia de que, si bien la ausencia de receptor GIP en el sistema nervioso periférico mantiene la capacidad de los antagonistas GIP para potenciar el efecto de los agonistas de GLP-1 en la pérdida de peso, esta ausencia sí afecta la regulación de la glucosa y la secreción de insulina. Animales sin receptor GIP en el sistema nervioso periférico mostraron intolerancia a la glucosa y problemas en la secreción insulínica cuando se alimentaron con una dieta alta en fructosa, a diferencia de los animales normales que resistían estos efectos si recibían una combinación de agonistas de GLP-1 y antagonistas de GIP. Esto indica que mientras el receptor GIP periférico es fundamental para mantener la homeostasis de la glucosa, no es tan relevante en el control del peso corporal.
Estos hallazgos abren un nuevo panorama para el desarrollo terapéutico en diabetes y obesidad. Tradicionalmente, se esperaba que los agonistas y antagonistas del mismo receptor tuvieran acciones opuestas, pero la realidad es más compleja debido a las diferentes rutas de señalización y la interacción entre sistemas de neurotransmisores y hormonas. La capacidad de ambos tipos de ligandos para mejorar la pérdida de peso sugiere que futuros tratamientos podrían combinar estas moléculas para un efecto sinérgico superior.Otro punto a destacar es el impacto potencial en otros dominios terapéuticos. Por ejemplo, los agonistas de GLP-1 ya están mostrando efectos más allá del control del apetito y la glucosa, incluyendo la reducción del consumo de alcohol y otras adicciones.
La interacción con agonistas y antagonistas de GIP en relación con estos nuevos campos podría ofrecer ventajas clínicas inesperadas que aún están por explorarse.El entendimiento de estos mecanismos también podría llevar a un mejor diseño de fármacos con efectos más específicos y menos efectos secundarios, ya que ahora se puede determinar con una mayor precisión qué papel juega cada receptor y sus distintas vías en diferentes órganos y sistemas del cuerpo.En conclusión, el misterio de cómo tanto agonistas como antagonistas del receptor GIP pueden favorecer la pérdida de peso ha sido parcialmente desentrañado gracias a estas investigaciones recientes. La clave está en que actúan a través de vías independientes y con interacciones complejas entre los sistemas nerviosos central y periférico, y dependen del estado funcional del receptor GLP-1 para manifestar sus efectos. Este conocimiento no solo enriquece nuestra comprensión fisiológica, sino que también marca un antes y un después en la estrategia de tratamiento de enfermedades metabólicas, apuntando hacia una medicina más personalizada y eficaz.
La ciencia continúa avanzando, y seguramente veremos en los próximos años cómo estos hallazgos se traducen en terapias innovadoras para mejorar la calidad de vida de millones de personas.
