Las infecciones crónicas asociadas a biofilms bacterianos representan un desafío persistente para la medicina moderna. Estas colonias microbianas organizadas en matrices de exopolisacáridos protegen a las bacterias que albergan frente a la acción de antimicrobianos convencionales y al sistema inmunitario, generando resistencias y dificultando su erradicación. En este contexto, las terapias basadas en la administración dirigida de fármacos mediante sistemas liberados por ultrasonido han emergido como una estrategia prometedora para romper las barreras físicas y biológicas que limitan la penetración de los antimicrobianos dentro de los biofilms. Los biofilms, estructuras multicelulares compuestas por comunidades bacterianas embebidas en una matriz extracelular auto-producida, actúan como un escudo que reduce significativamente la eficacia de los antibióticos tradicionales. Esta matriz no solo impide la difusión de los fármacos, sino que también alberga células bacterianas en estados metabólicos reducidos o dormantes, denominadas células persister, que exhiben elevada tolerancia antimicrobiana.
Por ello, el tratamiento convencional demanda dosis elevadas y prolongadas, lo que está asociado a efectos secundarios y al desarrollo de resistencias bacterianas. Los sistemas nanotecnológicos responden a la necesidad de mejorar la distribución, localización y liberación de antimicrobianos en el sitio exacto de la infección en biofilms. Entre estas soluciones, los nanodroplets o nanodroplets activables por ultrasonido destacan por su capacidad de transportar agentes antimicrobianos y liberar su carga terapéutica de manera controlada mediante la aplicación de pulsos de ultrasonido focalizado. Estos nanodroplets están diseñados con un núcleo líquido volátil recubierto por una capa lipídica modificada, la cual protege el fármaco y facilita la estabilidad en circulación. Cuando se exponen a un ultrasonido terapéutico, los nanodroplets sufren un fenómeno llamado vaporización acústica, transformándose temporalmente en microburbujas capaces de generar cavitación acústica.
La cavitación, o la oscilación volumétrica de estas microburbujas, produce mecanismos físicos que alteran la integridad de la matriz del biofilm, promoviendo su dispersión parcial y facilitando la penetración del antimicrobiano. Adicionalmente, la cavitación incrementa la permeabilidad de las membranas bacterianas por sonoporación, permitiendo una mejor internalización del agente terapéutico a nivel intracelular. De esta forma, se logra una liberación localizada y potenciación del efecto antimicrobiano con concentraciones considerablemente reducidas frente a la administración tradicional del mismo fármaco. Uno de los avances destacados en este ámbito es el uso de nanodroplets cargados con diferentes clases de antimicrobianos, incluyendo macrólidos como la azitromicina, fluoroquinolonas como la besifloxacina, péptidos antimicrobianos como la polimixina B, y complejos metálicos como derivados de polipiridilos de rutenio. Cada uno de estos compuestos actúa mediante mecanismos específicos que, al ser liberados de forma concurrente y localizada, potencian la erradicación de bacterias resistentes tanto Gram-positivas como Gram-negativas.
En estudios en laboratorio, estos nanodroplets han demostrado proteger el antimicrobiano encapsulado del ambiente externo, mejorando su estabilidad y permitiendo una liberación eficiente tras la activación con ultrasonido. Se ha constatado que la aplicación del ultrasonido reduce significativamente las concentraciones de antimicrobianos necesarias para alcanzar la concentración mínima bactericida, la concentración mínima para erradicar biofilms (MBEC) e incluso la eliminación completa de células persister, logrando reducciones que alcanzan hasta 44 veces en comparación con el uso del fármaco libre. El diseño físico de estos nanodroplets es clave para su funcionalidad. La reducción del tamaño a rangos nanoscale (por debajo de 250 nm) favorece la penetración dentro de la matriz del biofilm y permite una mejor perfusión en tejidos con microvasculatura limitada. La estabilidad formulacional en suero y a temperatura ambiente garantiza que el sistema pueda conservar sus propiedades durante tiempos prolongados, esencial para su potencial uso clínico.
El uso combinado de nanodroplets y ultrasonido también ha mostrado una capacidad única para alterar la distribución subcelular del antimicrobiano dentro de la bacteria. Fracciones como la membrana y el citoplasma exhiben una acumulación mayor del agente cuando es transportado y liberado por nanodroplets, en contraste con el fármaco libre. Esta elevada localización intracelular explica la mejora en la eficacia ya que muchos antibacterianos requieren alcanzar objetivos intracelulares específicos para ejercer su acción. De particular relevancia es el impacto de esta tecnología en la eliminación de las células persister dentro del biofilm. Las células persister son una subpoblación bacteriana dormante altamente tolerante y responsables de recaídas infecciosas.
Los enfoques convencionales con antibióticos no logran erradicar estas células totalmente. La activación por ultrasonido de nanodroplets consigue reducir considerablemente la dosis requerida para la erradicación completa de estas células, lo que representa un salto significativo en las terapias antibiofilm. En contextos clínicos simulados que reproducen la microambiente de infecciones comunes, como intestinos, vías urinarias, heridas crónicas, y vías respiratorias en fibrosis quística, la plataforma ND/FUS (nanodroplets con ultrasonido enfocado) ha demostrado su eficacia para dispersar el biofilm y eliminar las poblaciones bacterianas adheridas o dispersadas. La reducción de células viables y persister observado en estos modelos indica un potencial terapéutico amplio. El proceso de fabricación de estos nanodroplets es reproducible y se basa en agentes de contraste clínicos aprobados que proporcionan una pista clara para la rápida traslación clínica.
Los procesos combinan métodos de condensación de microburbujas con cargas antimicrobianas encapsuladas y permiten un control fino sobre las propiedades físicoquímicas y la carga del nanodroplet. Si bien la investigación actual se ha centrado en antimicrobianos existentes, el sistema es adaptable para la entrega de nuevos agentes antibiofilm, incluyendo enzimas capaces de degradar la matriz extracelular o gases bioactivos que pueden modificar el microambiente del biofilm. Esto abre posibilidades para abordajes combinados que no solo eliminen bacterias sino que también modifiquen las barreras biofísicas que favorecen la persistencia. La integración de la ultrasonografía con nanomedicinas ofrece una terapia de alta precisión espacial y temporal para infecciones resistentes, con la ventaja añadida de minimizar efectos secundarios sistémicos al reducir las dosis requeridas. Además, la capacidad de activar la liberación in situ permite la adaptación de la terapia a las necesidades dinámicas de la infección.
Es importante destacar que el ultrasonido terapéutico empleado no induce efectos antimicrobianos intrínsecos significativos por sí mismo sino que actúa principalmente como un disparador para la vaporización y liberación del contenido del nanodroplet, además de favorecer la dispersión física del biofilm y la permeabilización bacteriana. Esto realza la seguridad y especificidad del tratamiento. En el futuro, la investigación deberá profundizar en la evaluación de la seguridad en modelos in vivo, estudiar la cinética de energía ultrasonica óptima para lograr la mejor eficacia sin daños colaterales, y diseñar dispositivos integrados para tratamientos clínicos en diferentes localizaciones anatómicas. Asimismo, la comprensión de los mecanismos moleculares detrás de la interacción entre nanodroplets, ultrasonido y bacterias permitirá optimizar formulaciones y protocolos. En conclusión, la utilización de sistemas de liberación de antimicrobianos activados por ultrasonido, como los nanodroplets, se perfila como una alternativa revolucionaria para el tratamiento de infecciones crónicas persistentes mediadas por biofilms.
Su capacidad para mejorar la penetración, distribución intracelular y erradicación de células bacterianas en estados activos y persister, junto a la posibilidad de administrar dosis inferiores a las convencionales, representa un avance terapéutico significativo. Con un desarrollo continuo y validación clínica, estas tecnologías podrían transformar el enfoque actual de las infecciones bacterianas resistentes, mitigando el impacto de la creciente amenaza de la resistencia antimicrobiana en la salud pública mundial.
