La exposición perinatal a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, conocidos como ISRS, ha sido un tema de creciente interés en el ámbito de la neurociencia y la salud pública debido a su influencia potencial en el desarrollo cerebral y emocional. Los ISRS son medicamentos comúnmente prescritos para tratar la depresión y la ansiedad, trastornos que afectan a un porcentaje significativo de mujeres embarazadas. Sin embargo, aunque estos fármacos desempeñan un papel crucial en el bienestar materno, su impacto en el cerebro en desarrollo del feto y en la manifestación de comportamientos relacionados con el miedo y la ansiedad en etapas posteriores de la vida sigue siendo un área compleja que demanda un análisis detallado. Desde un punto de vista biológico, la serotonina es un neurotransmisor clave no solo en la regulación del estado de ánimo y el comportamiento en el adulto, sino también en procesos esenciales durante el desarrollo cerebral temprano, tales como la proliferación celular, la diferenciación neuronal y la migración de neuronas. La función de la serotonina durante el periodo perinatal, que comprende desde la gestación hasta las primeras semanas posteriores al nacimiento, es fundamental para el ensamblaje adecuado de circuitos neuronales involucrados en la respuesta emocional.
Investigaciones experimentales en modelos animales, particularmente en ratones, han evidenciado que la administración de ISRS en etapas sensibles del desarrollo puede generar cambios permanentes en la estructura y función cerebral. Los estudios más recientes han utilizado un enfoque innovador que combina análisis conductuales, técnicas avanzadas de imagen cerebral y comparaciones transnacionales entre especies para comprender los efectos que tiene la exposición temprana a estos medicamentos. Uno de los hallazgos centrales de estos estudios es que la exposición perinatal a ISRS incrementa la respuesta innata al miedo, algo observable tanto en ratones adultos como en adolescentes humanos que estuvieron expuestos in utero. En ratones, la administración de fluoxetina durante el periodo postnatal temprano – que se corresponde con el tercer trimestre del desarrollo humano – potenció las respuestas de congelamiento frente a estímulos amenazantes, como el olor de un depredador. Este comportamiento refleja un aumento en la actividad del circuito neuronal del miedo, especialmente en regiones como la amígdala central y el periacueductal gris, que son vitales para la detección y respuesta ante amenazas.
La utilización de resonancia magnética funcional (fMRI) en estos animales reveló un mayor volumen de activación en múltiples áreas implicadas en el procesamiento del miedo y la regulación emocional, incluyendo también estructuras relacionadas con la activación general y el estado de alerta, como el sistema reticular ascendente. El paralelo humano se evidenció mediante el análisis de datos de la cohorte del Estudio de Desarrollo Cognitivo Cerebral Adolescente (ABCD Study), en la que se observó que adolescentes que estuvieron expuestos a ISRS durante el embarazo demostraban mayores síntomas de ansiedad, depresión y comportamientos internalizantes y externalizantes en comparación con sus pares no expuestos. Desde el punto de vista neurobiológico, estos jóvenes mostraron una hiperactividad significativa en regiones del cerebro vinculadas al procesamiento del miedo, como la amígdala bilateral, el hipocampo y la ínsula, al presentar estímulos visuales de rostros con expresiones de miedo en tareas de fMRI. Un rasgo importante de estos hallazgos es la conservación evolutiva del efecto, lo que sugiere mecanismos moleculares y neuroanatómicos comunes entre especies tan disímiles como ratones y humanos. Esto es especialmente relevante para la interpretación clínica porque subraya la posibilidad de que la intervención farmacológica que altera la señalización de serotonina durante el desarrollo pueda modular directamente la activación del circuito del miedo y, por ende, influir en el riesgo de trastornos emocionales más adelante en la vida.
El circuito del miedo está compuesto por varias estructuras interconectadas donde la amígdala juega un papel central en la evaluación y respuesta ante estímulos amenazantes. Su hiperactividad está ampliamente asociada con síntomas de ansiedad y trastornos afectivos. Los hallazgos experimentales en animales sobre una disminución en la innervación serotoninérgica de áreas prefrontales tras exposición temprana a ISRS pueden explicar la reducción en el control descendente ejercido sobre la amígdala, disparando así respuestas exageradas al miedo. En humanos, aunque no se dispone de datos directos sobre la densidad de fibras serotoninérgicas en contextos similares, la actividad aumentada en la amígdala y regiones asociadas corrobora esta hipótesis. Por otro lado, la amplitud y heterogeneidad del impacto de la exposición a ISRS en el neurodesarrollo humano es también evidente en los estudios poblacionales.
Aquí, resulta esencial diferenciar entre el efecto directo de la medicación y el impacto por separado o combinado de la enfermedad materna subyacente, como la depresión o ansiedad durante el embarazo. Los análisis estadísticos que controlan por variables como la depresión materna, edad, nivel socioeconómico, y otros factores confusos, indican que la exposición prenatal a ISRS está asociada con alteraciones conductuales y neurofuncionales que no pueden explicarse únicamente por la enfermedad materna. Es importante destacar que los efectos también parecen variar según el sexo, con una mayor susceptibilidad observada en niñas expuestas a ISRS, lo que podría tener implicaciones en la personalización de estrategias preventivas y terapéuticas. Desde una perspectiva clínica, estos hallazgos generan debates importantes sobre el balance entre los beneficios de tratar la depresión y ansiedad maternas durante el embarazo y los posibles riesgos para el desarrollo cerebral fetal. Por un lado, el tratamiento con ISRS mejora significativamente la salud mental materna, lo cual también influencia positivamente el ambiente prenatal y postnatal.
