El cáncer ha sido durante décadas una de las enfermedades más complejas y desafiantes para la medicina y la biología molecular. Si bien la visión dominante ha vinculado la aparición del cáncer a mutaciones genéticas acumulativas, en las últimas décadas ha resurgido y evolucionado una perspectiva alternativa basada en la función mitocondrial y el metabolismo energético celular. Esta visión, consolidada como la teoría metabólica mitocondrial del cáncer, toma como punto de partida la antigua pero revolucionaria hipótesis del científico Otto Warburg, proponiendo una comprensión más integradora y profunda del origen y progresión tumoral. Otto Warburg, un pionero en biología celular y bioenergética, en la primera mitad del siglo XX planteó que todas las formas de cáncer derivan de una disfunción crónica en la respiración celular mitocondrial. En concreto, sugirió que la capacidad de las células cancerosas para producir energía mediante la fosforilación oxidativa (OxPhos) estaba comprometida.
Consecuentemente, las células tumorales compensaban esta deficiencia generando energía a través de la fermentación de ácido láctico, incluso en presencia de oxígeno, fenómeno más tarde conocido popularmente como el “efecto Warburg”. Warburg observó que la tasa de consumo de oxígeno en tejidos cancerosos era menor y que la producción de lactato era más elevada en comparación con tejidos normales, estableciendo estos parámetros como indicadores de las vías metabólicas predominantes en las células malignas. Sin embargo, durante décadas su hipótesis fue puesta en duda debido a evidencias experimentales que mostraban que ciertas células tumorales mantienen un consumo de oxígeno comparable al de células sanas, lo que sugería que la fosforilación oxidativa no estaba dañada en todos los cánceres. Estas observaciones derivaron en debates que favorecieron la teoría genética del cáncer, atribuyendo la enfermedad principalmente a mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores, relegando el papel de la bioenergética celular a un segundo plano. La controversia radicaba en la interpretación de la relación entre el consumo de oxígeno y la producción real de ATP mediante OxPhos, así como la suposición de que la producción de lactato equivalía fielmente a la generación de energía mediante la glucólisis.
Investigaciones recientes han revelado que estas presunciones son simplificaciones que no toman en cuenta la complejidad del metabolismo tumoral. Por ejemplo, el consumo de oxígeno no siempre refleja la eficiencia en la producción de ATP, pues este puede ser utilizado en procesos metabólicos distintos a OxPhos, como la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que a su vez afectan la función mitocondrial y el daño genómico. Además, la producción de lactato no se traduce necesariamente en generación directa de ATP, debido a isoformas específicas de la enzima piruvato quinasa (PKM2), predominantes en células cancerosas, que pueden desacoplar la relación entre lactato producido y energía obtenida. A la vez, se ha descubierto una fuente adicional vinculada a la síntesis energética en células tumorales mediante la fosforilación a nivel de sustrato en la mitocondria (mSLP), particularmente a través del metabolismo de la glutamina en la ruta de la glutaminólisis, con la producción de succinato como producto final. Esta vía representa un mecanismo compensatorio crucial para la generación de ATP en presencia de disfunción mitocondrial.
El reconocimiento de estas vías metabólicas alternativas ha enriquecido la hipótesis original de Warburg, dando lugar a la teoría mitocondrial metabólica del cáncer, que sostiene que la insuficiencia en la función OxPhos mitocondrial, acompañada por un aumento sostenido en la fosforilación a nivel de sustrato tanto en el citosol como en las mitocondrias, constituye la base bioenergética de la proliferación tumoral desregulada. Paralelamente, se han identificado modificaciones estructurales y funcionales en las mitocondrias de células cancerosas que son universales en los principales tipos de cáncer. Entre estas alteraciones destacan la reducción en la cantidad y calidad de las mitocondrias, las anomalías en la arquitectura de las crestas mitocondriales y alteraciones en los componentes esenciales para OxPhos, como la cardiolipina y la coenzima Q, elementos fundamentales para la generación eficiente de energía. La presencia concomitante de gotas lipídicas citoplasmáticas se ha asociado a disfunción mitocondrial y se utiliza como biomarcador indicativo de la insuficiencia en la respiración celular mitocondrial. Esta acumulación lipídica no se debe a que las células cancerosas utilicen masivamente los ácidos grasos para la generación de ATP a través de la beta-oxidación, sino a que la disfunción mitocondrial inhibe esta vía, generando un almacenamiento protector de lípidos que previenen el estrés oxidativo y la muerte celular.
El microambiente ácido generado por la liberación constante de lactato y succinato contribuye a la inflamación crónica y favorece la invasión y progresión tumoral, estableciendo un círculo vicioso que perpetúa la insuficiencia mitocondrial y el crecimiento maligno. Además de la evidencia bioquímica y ultrastructural, la teoría mitocondrial metabólica también ofrece explicaciones para inconsistencias observadas en la teoría genética predominante. Por ejemplo, algunas células tumorales no presentan mutaciones genéticas necesarias para la oncogénesis, mientras que células normales pueden portar mutaciones comunes sin desarrollar cáncer. Experimentos de transferencia nuclear y citoplasmática han demostrado que la función mitocondrial puede controlar la tumorigénesis más que el contenido genético nuclear, lo que respalda la noción de un origen extracromosómico y epigenético del cáncer ligado a la disfunción energética. La interacción entre mutaciones genéticas y función mitocondrial también se replantea: las mutaciones pueden ser vistas no como causas primarias, sino como consecuencias secundarias de la generación excesiva de ROS derivados de la disfunción mitocondrial, que dañan el ADN nuclear y mitocondrial, produciendo inestabilidad genética y favoreciendo la progresión tumoral.
Este marco teórico posee importantes implicaciones terapéuticas. Apunta a la necesidad de desarrollar estrategias dirigidas a restaurar la función mitocondrial, mejorar la eficiencia de la fosforilación oxidativa en células normales y restringir las rutas de obtención proteica y energética alternativas que sostienen el crecimiento tumoral, como la glucólisis aeróbica y la glutaminólisis. Por ejemplo, la terapia metabólica cetogénica, que induce un estado de cetosis nutricional, reduce la disponibilidad de glucosa y eleva niveles de cuerpos cetónicos que las células tumorales no pueden utilizar eficazmente. Ello conduce a un estrés energético selectivo en las células cancerosas, mientras las células normales pueden sostener su metabolismo mediante OxPhos eficiente. Además, intervenciones que controlan la disponibilidad de glutamina e inhiben la fosforilación a nivel de sustrato podrían debilitar la capacidad tumoral para mantener su producción energética compensatoria.
Estas terapias combinadas, denominadas estrategias de “presión y pulso”, alternan restricciones metabólicas de combustible esenciales para la proliferación tumoral, con el fin de evitar resistencias y mejorar la eficacia, sin afectar significativamente la función de células normales y del sistema inmune. En conjunto, la hipótesis de Warburg ha evolucionado desde una idea inicialmente polémica sobre la respiración celular, a una sólida teoría metabólica que integra la bioenergética mitocondrial como factor central en el origen y desarrollo del cáncer. El reconocimiento de que la insuficiencia en la fosforilación oxidativa mitocondrial y la compensación mediante diversas vías de fosforilación a nivel de sustrato constituyen la firma metabólica común de la mayoría de los cánceres proporciona una nueva perspectiva, más coherente con las observaciones moleculares, bioquímicas y clínicas. El avance en esta área científica exige un enfoque multidisciplinario que combine bioquímica, genética, biología celular, fisiología y clínicas, para diseñar asociaciones terapéuticas que permitan manejar el cáncer desde su raíz metabólica. Así, comienza a vislumbrarse un cambio paradigmático en oncología, alejando a la enfermedad de un modelo exclusivamente genético hacia un modelo sistémico de disfunción metabólica y bioenergética, con beneficios potenciales en cuanto a la eficacia de los tratamientos y la reducción de efectos secundarios.
La investigación continua en la caracterización precisa del metabolismo tumoral, la identificación de biomarcadores mitocondriales y la optimización de terapias metabólicas personalizadas, serán clave para transformar esta teoría en realidad clínica. Por ende, el estudio y comprensión de la hipótesis de Warburg y la teoría mitocondrial metabólica del cáncer representan un punto de inflexión en la lucha contra una de las enfermedades más devastadoras de la humanidad.
