El cáncer infantil es una de las enfermedades más devastadoras y difíciles de tratar en la medicina moderna. Particularmente los tumores sólidos en niños, que representan más de la mitad de las muertes por cáncer en menores de 14 años en Estados Unidos, han resistido décadas de esfuerzos científicos para desarrollar tratamientos efectivos y específicos. Sin embargo, una innovadora estrategia terapéutica basada en la degradación selectiva de proteínas promete cambiar el rumbo de estas enfermedades normalmente consideradas incurables. Esta revolución tiene como protagonistas a las moléculas llamadas PROTACs (proteolysis-targeting chimeras), drogas diseñadas para atraer y destruir proteínas causantes de patologías. A diferencia de los medicamentos convencionales que bloquean la actividad de una proteína interactuando con una región específica, los PROTACs literalmente eliminan la proteína al reclutar la maquinaria interna de la célula encargada de degradar proteínas dañinas o innecesarias.
Esta capacidad de “destruir por completo” proteínas problemáticas amplía el espectro de objetivos terapéuticos, permitiendo atacar hasta ahora “proteínas indrogables” o difíciles de inhibir con fármacos tradicionales. Los desafíos en el tratamiento del cáncer infantil, especialmente del neuroblastoma, demuestran la imperiosa necesidad de estas nuevas terapias. Existen pocos medicamentos diseñados pensando exclusivamente en las particularidades biológicas de los tumores sólidos en niños, lo que limita las opciones reales para combatir la enfermedad. La mayoría de los fármacos aprobados por la FDA detrás de 2000 están orientados a cánceres adultos o hematológicos, dejando un vacío que desesperadamente necesita ser llenado. El caso trágico de Evan Lindberg, diagnosticado con neuroblastoma con tumores diseminados y que falleció a los siete años tras múltiples y agotadores tratamientos que no lograron detener la progresión del cáncer, ilustra la urgencia de avances terapéuticos más innovadores y específicos.
La estrategia de los PROTACs se basa en aprovechar enzimas celulares llamadas ligasas de ubiquitina, que funcionan como etiquetadores para marcar proteínas destinadas a la degradación. Al conectar un PROTAC una proteína dañina con estas ligasas, el sistema natural de reciclaje de la célula elimina esta proteína. Esto significa que los PROTACs no necesitan encontrar la típica “bolsita” o sitio de unión en la proteína para impedir su función, como hacen otros fármacos, sino que simplemente la “enganchan” para que sea destruida. Esto abre un vasto universo de proteínas que hasta ahora no se podían tratar y abre las puertas a nuevas terapias para enfermedades desde el cáncer hasta trastornos neurodegenerativos. La tecnología detrás de los PROTACs comenzó a surgir en los primeros años del siglo XXI, pero solo recientemente logró ser suficientemente avanzada para penetrar en las células de manera eficiente y manipular las ligasas de ubiquitina más potentes y selectivas.
Desde entonces, han emergido múltiples candidatos para ensayos clínicos, encaminados a tratar diversas formas de cáncer, incluido el de mama, próstata y leucemia. Algunos fármacos degradadores de proteínas ya alcanzan la fase III de desarrollo clínico, un paso crucial antes de su aprobación definitiva. Estas primeras terapias se focalizan en proteínas ya conocidas y «drogadas» por medicamentos previos, optimizando el enfoque y la eficacia mediante la degradación total. Sin embargo, la innovación más significativa está en la búsqueda de objetivos nunca antes abordados. Los oncólogos pediátricos, como la doctora Yael Mossé, han centrado esfuerzos en el desarrollo de PROTACs para eliminar las proteínas responsables de los tumores infantiles más agresivos y con pocas opciones terapéuticas.
Su trabajo se concentra en proteínas hervidero de la agresividad tumoral en neuroblastoma y otros cánceres sólidos infantiles como sarcomas y tumores cerebrales, enfrentándose a metas consideradas «undruggable» hasta ahora. El equipo KOODAC (Knocking Out Oncogenic Drivers and Curing Childhood Cancers) liderado por Mossé, junto con colaboradores internacionales, patentan una alianza global para combatir estas enfermedades. Esta colaboración incluye investigadores de Europa, Estados Unidos y activistas sociales que promueven la equidad en el acceso a medicamentos. La visión general no solo es crear un medicamento eficaz, sino también accesible para familias en países con recursos limitados donde la pobreza y los costos del tratamiento provocan el abandono o la imposibilidad de seguir terapias prolongadas. Entre las proteínas objetivo están MYCN, un factor de transcripción crucial que controla la replicación celular durante el desarrollo infantil y que, en niveles elevados, impulsa la transformación de cánceres localizables en enemigos mortales.
MYCN, como transmisor genético, había sido uno de los blancos más esquivos para la medicina, pues su estructura no permite que medicamentos tradicionales se adhieran y bloqueen su función. Los PROTACs ofrecen una estrategia revolucionaria para atacar directamente este factor y otras proteínas derivados de errores genéticos como las fusiones de genes, que generan proteínas híbridas causantes de leucemias, sarcomas infantiles, y tumores hepáticos raros. Los retos son grandes, dado que el cáncer es una enfermedad compleja con múltiples mecanismos de resistencia al tratamiento. Sin embargo, la capacidad de los PROTACs para eliminar completamente proteínas cuestiona la supervivencia tumoral y abre la posibilidad de combinaciones con otras terapias para contrarrestar las evasiones del sistema tumoral. Dicha integración terapéutica es clave para mejorar las tasas de curación y reducir efectos secundarios.
La importancia de las colaboraciones y los esfuerzos compartidos queda patente en el avance científico. La financiación de proyectos como KOODAC, impulsada por organizaciones sin ánimo de lucro y fundaciones creadas por familiares de niños afectados, impulsa investigaciones que difícilmente atraerían grandes inversiones comerciales por el reducido tamaño del mercado pediátrico. Esta realidad ha limitado históricamente el progreso en la oncología pediátrica, que ahora encuentra soporte gracias a estas alianzas multidisciplinares y multiinstitucionales. El futuro de los medicamentos que actúan como “asesinos de proteínas” se ve prometedor, no solo para cánceres infantiles, sino también para numerosas enfermedades que dependen de proteínas disfuncionales o tóxicas. Las empresas biotecnológicas y farmacéuticas muestran un interés creciente en explorar el amplio terreno de objetivos que antes eran invisibles para la terapéutica convencional.
El rápido progreso en ensayos clínicos y las publicaciones científicas respaldan esta tendencia e indican que se está llegando a un punto de inflexión, donde los PROTACs podrían convertirse en tratamientos estándar en oncología. Además del desarrollo de nuevos fármacos, la investigación avanza para comprender mejor la biología de la degradación proteica y la interacción entre estos medicamentos y los sistemas celulares. El conocimiento adquirido puede allanar el camino para diseñar terapias aún más selectivas, duraderas y con menores riesgos para los pacientes, reduciendo efectos adversos y mejorando la calidad de vida. En definitiva, el nacimiento y la consolidación de los fármacos degradadores de proteínas representan un avance significativo en la medicina personalizada y la lucha contra cánceres difíciles de tratar. Más allá de los logros técnicos, estos tratamientos podrían ofrecer esperanza real a niños y familias afectadas, como la de Evan Lindberg, que enfrentaron la enfermedad con pocas opciones.
La fusión de innovación científica, colaboración global y compromiso social sienta las bases para una nueva era en oncología, en la que incluso las proteínas más oscuras y difíciles de trastocar pueden ser derrotadas con precisión y humanidad.
