El cáncer ha sido una de las enfermedades más desafiantes para la medicina moderna, con una historia de investigaciones científicas que abarca más de un siglo. Una de las hipótesis más reconocidas en cuanto a la causa del cáncer es la propuesta por Otto Warburg a principios del siglo XX, que señalaba un defecto metabólico en las células cancerosas centrado en la respiración celular y la producción de energía. Aunque inicialmente revolucionaria, la hipótesis de Warburg fue objeto de debate y críticas, principalmente porque algunos estudios posteriores mostraban que la función mitocondrial podía estar intacta en ciertos cánceres, poniendo en cuestionamiento la idea original. Sin embargo, investigaciones recientes han permitido expandir y refinar aquella hipótesis, dando lugar a la llamada teoría metabólica mitocondrial del cáncer, que pone en el centro la disfunción mitocondrial crónica y su efecto en la regulación metabólica celular y el crecimiento tumoral. El punto de partida para comprender esta teoría es reconocer la propuesta original de Warburg, quien observó que el tejido canceroso tenía una menor tasa de consumo de oxígeno en comparación con el tejido normal, junto a un aumento en la producción de lactato.
Este fenómeno implicaba que las células cancerosas producían energía principalmente a través de la fermentación aeróbica (también llamada “efecto Warburg”), aun cuando existiera suficiente oxígeno para la respiración mitocondrial. Warburg postuló que esta disfunción en la fosforilación oxidativa (OxPhos) mitocondrial era la causa primaria del cáncer, ya que obligaba a las células a compensar la producción de ATP mediante rutas anaeróbicas, lo que derivaba en un crecimiento celular descontrolado. No obstante, estudios posteriores, como los de Sidney Weinhouse, manifestaron que muchas células tumorales mantenían tasas normales o incluso elevadas de consumo de oxígeno, sugiriendo que la función mitocondrial no estaba comprometida, y que el alto metabolismo glicolítico podría estar motivado por otras causas moleculares. Este hallazgo provocó un alejamiento de la hipótesis de Warburg y un mayor énfasis en la teoría somática de mutaciones genéticas responsables del cáncer, desplazando el foco hacia el análisis genético y la regulación de la vía glicolítica. Con la llegada de nuevas metodologías, se ha evidenciado que ni la tasa de consumo de oxígeno ni la producción externa de lactato son indicadores precisos del metabolismo energético de las células cancerosas.
Se descubrió que además de la fosforilación oxidativa y la fermentación, existe una ruta metabólica alternativa dentro de las mitocondrias que puede generar ATP por fosforilación a nivel de sustrato (mSLP) durante la glutaminólisis, donde el glutamato se convierte en succinato, un metabolito clave que también actúa como biomarcador y participante en la regulación metabólica tumoral. Esta vía permite que las células tumorales mantengan su producción energética, incluso con una capacidad mitocondrial OxPhos deficiente o disminuida. Además, se ha observado que en los tejidos tumorales se incrementa la acumulación de gotas lipídicas en el citoplasma, junto con las señales elevadas de fermentación láctica en presencia de oxígeno, indicadores ambos de insuficiencia en la fosforilación oxidativa mitocondrial. Esta evidencia abre un nuevo paradigma donde la disfunción mitocondrial no es una anomalía secundaria, sino un factor central en la génesis y progresión del cáncer. Las mitocondrias de las células cancerosas presentan alteraciones estructurales y funcionales marcadas.
La cantidad, morfología y composición lipídica de las membranas mitocondriales, incluyendo componentes esenciales como el cardiolipin y la coenzima Q, están constantemente alteradas en múltiples tipos de cáncer. Estas modificaciones impactan negativamente la eficiencia de la cadena de transporte de electrones y, por ende, la capacidad de generación de ATP mediante OxPhos. Esta disfunción contribuye al estrés oxidativo mitocondrial, aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) y daño genómico secundario, que orgánicamente complementa las mutaciones genéticas observadas en células tumorales. La teoría metabólica mitocondrial del cáncer sugiere que la incapacidad de las células para generar suficiente energía mediante OxPhos conduce a un incremento compensatorio de vías anaeróbicas y alternativas para mantener la vitalidad y proliferación, incluyendo la fermentación glucolítica en el citosol y la fosforilación a nivel de sustrato dentro de la mitocondria. Este fenómeno crea un microambiente ácido debido a la acumulación persistente de lactato y succinato extracelular, que favorece la inflamación crónica, la evasión inmune y la invasión metastásica.
Una cuestión crítica en la revisión de la hipótesis de Warburg es el papel de las mutaciones genéticas como causa primaria del cáncer. Aunque la somática mutacional ha sido el paradigma dominante, existe evidencia creciente que contradice su papel exclusivo en el origen del cáncer, especialmente porque se han detectado mutaciones en tejidos normales y ausencia de mutaciones en células cancerosas. Estudios de transferencia nuclear y mitocondrial han demostrado que la función mitocondrial puede ser el verdadero determinante en la transformación tumoral, desplazando la centralidad absoluta de los genes. Este reconocimiento ha impulsado la exploración de nuevas estrategias terapéuticas enfocadas en el metabolismo tumoral. La terapia metabólica cetogénica, por ejemplo, plantea restringir la disponibilidad de glucosa y glutamina, deprimiendo así la principal fuente energética para las células tumorales dependientes de estas vías fermentativas y de fosforilación a nivel de sustrato.
Simultáneamente, se promueve el aumento de cuerpos cetónicos como combustible alternativo para células normales, que poseen mitocondrias funcionales para metabolizarlos, fortaleciendo su OxPhos y protegiéndolas del estrés metabólico. La terapia combinada “press-pulse” apunta a forzar un estrés metabólico selectivo en las células cancerosas mediante la reducción coordinada de sus combustibles fermentables, con el fin de inhibir su crecimiento y progresión. Este enfoque ha mostrado resultados prometedores en modelos experimentales y algunos ensayos clínicos, resaltando el potencial de integrar las nuevas ideas sobre metabolismo mitocondrial en la lucha contra el cáncer. En conclusión, la hipótesis de Warburg sobre la insuficiencia mitocondrial y la fermentación aumentada en células cancerosas, ha servido como base para el desarrollo de la moderna teoría metabólica mitocondrial del cáncer, que incorpora nuevas vías de generación energética y evidencia sobre las alteraciones estructurales y funcionales de las mitocondrias tumorales. Esta perspectiva metabólica provee un marco más coherente para entender la heterogeneidad del cáncer y ofrece valiosas oportunidades para desarrollar terapias menos tóxicas, basadas en la manipulación del metabolismo energético celular.
La integración de datos clínicos, bioquímicos y moleculares seguirá enriqueciendo esta teoría, facilitando una visión más holística y funcional de la oncogénesis. A medida que las herramientas de investigación metabólica avanzan, se prevé que la teoría metabólica mitocondrial no solo revolucionará nuestra comprensión del cáncer, sino que también marcará un hito en la personalización y eficacia de su tratamiento.
