El cáncer, una enfermedad que ha marcado la historia de la medicina por su complejidad y desafío terapéutico, continúa siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Sin embargo, la innovación en el campo de la farmacología y la biotecnología ha abierto nuevas puertas hacia tratamientos más efectivos y específicos. Entre estas innovaciones destaca el desarrollo de los medicamentos conocidos como PROTACs (proteolysis-targeting chimeras), una tecnología revolucionaria capaz de eliminar proteínas causantes de diferentes tipos de cáncer, especialmente aquellos que afectan a la población infantil y que hasta ahora se consideraban prácticamente invencibles debido a su naturaleza "indruggable" o no abordable con fármacos convencionales. La historia humana con el cáncer infantil es particularmente desgarradora. Los tumores sólidos en niños, aunque menos frecuentes que las leucemias, representan la causa principal de muerte asociada al cáncer en menores de 0 a 14 años.
Entre estos, el neuroblastoma y otros cánceres como el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma se cuentan entre las formas más agresivas y difíciles de tratar. La escasez de drogas específicamente diseñadas para combatir estas enfermedades se traduce en un tratamiento que, muchas veces, se limita a combinación de quimioterapia, radioterapia e intervenciones quirúrgicas agresivas, con un impacto significativo tanto en la calidad como en la esperanza de vida de los pacientes. En este contexto, los PROTACs emergen como una esperanza tangible. Estos son moléculas diseñadas en laboratorio que aprovechan el sistema natural de degradación de proteínas en las células humanas. A diferencia de los medicamentos tradicionales que intentan inhibir la actividad de una proteína dañina bloqueándola, los PROTACs actúan marcando estas proteínas para su destrucción total a través del sistema de ubiquitina-proteasoma.
Esta estrategia no solo es innovadora, sino que amplía enormemente el universo de proteínas que pueden ser atacadas farmacológicamente, incluyendo aquellas "proteínas oscuras" que hasta ahora escapaban a cualquier tratamiento debido a la falta de sitios donde las drogas pudieran unirse eficazmente. El proceso que utilizan los PROTACs para eliminar proteínas es fascinante y altamente efectivo. Funcionan como una especie de puente que conecta las proteínas causantes del cáncer con una enzima específica llamada ubiquitina ligasa, que etiqueta a estas proteínas para que sean degradadas y eliminadas por la célula. Esta "beso de muerte" molecular implica que la proteína dañina es removida completamente, dejando de contribuir a la proliferación cancerígena. Uno de los aspectos más prometedores de los PROTACs radica en su capacidad para atacar proteínas consideradas "imposibles de alcanzar" por otros medicamentos, como el factor de transcripción MYCN, que desempeña un papel crucial en la agresividad y malignidad de ciertos cánceres infantiles.
MYCN es responsable de activar genes que impulsan la proliferación celular durante el desarrollo, y su exceso puede llevar a tumores incontrolables. Durante mucho tiempo, la falta de un bolsillo donde un fármaco pudiera unirse a esta proteína hizo que fuera calificada como no tratable mediante medicamentos convencionales. Los PROTACs han cambiado esa perspectiva al no necesitar inhibir la función directamente, sino inducir la eliminación completa de la proteína. Las investigaciones en torno a los PROTACs han avanzado significativamente desde que, en 2001, se demostró su viabilidad en experimentos iniciales. No fue sino hasta 2015, cuando varios estudios revelaron el poder real de estos compuestos, que la comunidad científica empezó a considerar seriamente su potencial como base para nuevas terapias farmacológicas.
Hoy en día, más de 30 PROTACs están siendo evaluados en ensayos clínicos para tratar no solo variados tipos de cáncer, sino también enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y trastornos inflamatorios. El éxito de estos tratamientos en etapas avanzadas de ensayo clínico se refleja en el caso del vepdegestrant, un PROTAC que ataca el receptor de estrógeno en cánceres de mama. Esta droga ha demostrado, en ciertos grupos de pacientes, superar la eficacia de los tratamientos estándar, prolongando el tiempo de vida sin progresión de la enfermedad. Del mismo modo, PROTACs que degradan el receptor de andrógenos en el cáncer de próstata y la enzima BTK en leucemias están en fases finales de prueba, mostrando resultados prometedores para superar la resistencia que los cánceres desarrollan contra terapias convencionales. Pero el potencial trasformador de los PROTACs no sólo reside en atacar las proteínas conocidas, sino también en su capacidad para apuntar a múltiples dianas, lo cual es vital dada la naturaleza adaptable y evasiva del cáncer.
La eliminación completa de una proteína evita que esta contribuya a la enfermedad por vías alternativas, lo que podría ofrecer terapias más duraderas y con menos recaídas. Los equipos internacionales, como el proyecto KOODAC (Knocking Out Oncogenic Drivers and Curing Childhood Cancers), están liderando la lucha contra las proteínas oncogénicas difíciles de tratar en niños. Su objetivo es desarrollar PROTACs no solo efectivos, sino también accesibles económica y logísticamente para países con menos recursos, asegurando que los beneficios de estos avances no se limiten a los países más desarrollados. Además, la inclusión de defensores de pacientes en estos proyectos garantiza que las preocupaciones humanas y sociales se integren desde el inicio en el diseño de los tratamientos. Estas colaboraciones científicas globales no son sólo enriquecedoras académicamente, sino fundamentales para enfrentar un problema que la industria farmacéutica tradicional ha dejado en segundo plano debido al reducido mercado que representan los cánceres infantiles.
La investigación conjunta en Europa, Estados Unidos y otras regiones es clave para superar este obstáculo y acelerar la llegada de tratamientos novedosos y efectivos. El camino por recorrer aún es largo, ya que ningún PROTAC ha recibido todavía aprobación oficial para su comercialización. Sin embargo, la velocidad con la que esta tecnología ha sido adoptada por las grandes farmacéuticas y la prometedora respuesta en pacientes demuestran que una nueva era en la terapia del cáncer está en marcha. Se espera que en los próximos años los PROTACs se conviertan en herramientas de primera línea para tratar no sólo cánceres adultos comunes, sino también los más devastadores en niños, ofreciendo un rayo de esperanza donde antes había resignación. En conclusión, los medicamentos proteolíticos representan una frontera innovadora que puede cambiar radicalmente el panorama de tratamiento de los cánceres más crueles.
Su capacidad para eliminar proteínas hasta ahora intocables abre posibilidades terapéuticas que podrían salvar miles de vidas y mejorar la calidad de vida de pacientes que hoy enfrentan pronósticos desalentadores. El avance de los PROTACs es un ejemplo claro de cómo la ciencia, unida con la voluntad humana y la colaboración global, puede transformar enfermedades complejas en problemas superables.
