La serotonina es un neurotransmisor fundamental en la regulación del estado de ánimo y de las respuestas emocionales, con un papel clave en el desarrollo cerebral temprano. Durante las etapas perinatales, el sistema serotoninérgico contribuye al crecimiento, diferenciación neuronal y formación de circuitos cerebrales esenciales para la función emocional adulta. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) constituyen un tratamiento común para trastornos como la depresión y la ansiedad, condiciones frecuentes durante el embarazo. Sin embargo, el uso prenatal de ISRS genera debate acerca de sus posibles consecuencias sobre el desarrollo neurológico y psicológico de la descendencia. Estudios recientes han explorado cómo la exposición perinatal a estos fármacos puede modificar la activación de circuitos cerebrales vinculados al miedo y la ansiedad, produciendo cambios conductuales en etapas posteriores de la vida, tanto en modelos animales como en humanos.
En investigaciones con ratones, se ha demostrado que la administración postnatal temprana de fluoxetina, un ISRS popular, desde los días posnatales 2 a 11, una ventana temporal crítica equivalente al último trimestre gestacional humano, induce una hipersensibilidad a estímulos amenazantes innatos. Cuando estos animales fueron expuestos en la adultez a olores de depredadores, como la orina de puma, manifestaron respuestas defensivas exageradas en comparación con controles tratados con solución salina. Se observó un aumento significativo en el comportamiento de congelación, un marcador conductual de miedo, y una reducción en el tiempo latente para activar esta conducta. Estos resultados fueron confirmados mediante análisis de alta precisión usando algoritmos de aprendizaje automático que evaluaron la postura y movilidad del animal, validando la robustez del hallazgo conductual. Paralelamente, imágenes funcionales por resonancia magnética (fMRI) realizadas en ratones despiertos mostraron que la exposición perinatal a fluoxetina exacerbó la activación de múltiples regiones neuronales clave para la percepción y procesamiento del miedo.
Entre estas áreas se incluyen la amígdala central y medial, el periaqueductal gris, el córtex cingulado anterior y varias estructuras del sistema reticular activador ascendente que regulan la excitación y la respuesta emocional. Además, regiones implicadas en el control emocional y la modulación del estado de ánimo, como el hipotálamo, el putamen y el rafe dorsal, también mostraron incremento en la actividad durante la presentación del estímulo amenazante. Estas respuestas cerebrales aumentadas sugieren una remodelación funcional del circuito del miedo inducida por la interferencia prenatal en la señalización serotoninérgica. Para evaluar la traslación de estos hallazgos a humanos, se analizaron datos del estudio longitudinal Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD), que incluye una muestra extensa de niños y adolescentes. Se identificó a un subgrupo de adolescentes expuestos a ISRS in utero y se compararon con pares no expuestos, controlando variables que pudieran confundirse, como la depresión materna y factores socioeconómicos.
Los adolescentes con exposición prenatal a ISRS presentaron niveles elevados de ansiedad, síntomas depresivos y comportamientos internalizantes y externalizantes durante la adolescencia precoz. El análisis mediante resonancia magnética funcional durante la presentación de rostros con expresiones de miedo evidenció mayor activación en regiones análogas a las afectadas en los ratones: la amígdala bilateral, el hipocampo, la ínsula y el putamen. De forma significativa, la activación amigdalar se correlacionó con la gravedad de los síntomas emocionales en el momento del estudio y anticipó síntomas depresivos futuros, sugiriendo un papel mediador en la relación entre exposición prenatal a ISRS y vulnerabilidad psicopatológica. Cabe destacar que estos resultados persistieron aun cuando se ajustó rigurosamente por la historia de depresión materna, lo que indica un efecto independiente de la medicación per se. Los mecanismos moleculares y neuroanatómicos subyacentes a estos cambios probablemente involucran alteraciones en la innervación serotoninérgica de áreas prefrontales y límbicas, especialmente en la proyección hacia la corteza prefrontal medial, que actúa inhibiendo la hiperactividad amigdalar.
En modelos animales se ha reportado una reducción en la densidad de fibras serotoninérgicas en esta región tras la exposición temprana a ISRS, lo que podría comprometer el control top-down sobre la respuesta al miedo, incrementando la reactividad emocional. Cambios adicionales en la conectividad y estructura del hipocampo y la ínsula también pueden contribuir al fenotipo ansioso y depresivo observado. Desde una perspectiva evolutiva, el hallazgo de efectos similares en ratones y humanos respalda la existencia de mecanismos conservados en la función serotoninérgica durante el desarrollo cerebral. La exposición a ISRS durante períodos sensibles puede tener un impacto duradero en circuitos neuronales que regulan las emociones y comportamientos adaptativos, con consecuencias clínicas relevantes para el manejo de la salud mental materna durante el embarazo. A pesar de la importancia del tratamiento adecuado de la depresión perinatal, estos datos subrayan la necesidad de considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios de la terapéutica farmacológica durante el embarazo.
