El cáncer es una de las enfermedades más complejas y letales que enfrenta la humanidad. Durante décadas, su origen y desarrollo han sido objeto de intensa investigación. La hipótesis de Warburg, formulada por Otto Warburg en el siglo XX, sentó las bases para entender el metabolismo alterado en las células cancerosas, proponiendo que un defecto en la respiración celular mitocondrial desencadenaba la transformación maligna. En la actualidad, esta concepción ha evolucionado hacia un enfoque más amplio conocido como la teoría metabólica mitocondrial del cáncer, que ofrece explicaciones más integrales y aplica conceptos bioenergéticos para desarrollar estrategias terapéuticas innovadoras. Otto Warburg, un científico pionero en biología celular y bioquímica, propuso que la causa fundamental del cáncer residía en las alteraciones de la respiración celular a nivel mitocondrial.
Según Warburg, las células cancerosas presentaban una insuficiencia crónica en la capacidad de producir energía vía fosforilación oxidativa (OxPhos) en las mitocondrias, desencadenando una compensación metabólica mediante la fermentación láctica incluso en presencia de oxígeno, fenómeno conocido como ‘fermentación aeróbica’. Esta desregulación energética resultaba en un metabolismo dependiente del aumento en la glucólisis para generar ATP, con una notable producción excesiva de lactato. Warburg mostró experimentalmente que los tumores consumían menos oxígeno y producían más lactato que los tejidos normales, estableciendo estos parámetros como indicadores de la eficiencia energética diferencial entre células sanas y cancerosas. Sin embargo, décadas después, estudios más detallados y refinados corrigieron algunos aspectos de su hipótesis original. Se descubrió que no todas las células tumorales mostraban una disminución evidente en el consumo de oxígeno y que la producción elevada de lactato no era exclusiva ni necesariamente reflejaba la cantidad exacta de ATP generado por la glucólisis.
Además, se identificaron vías metabólicas alternativas, como la fosforilación a nivel de sustrato mitocondrial (SLP), impulsadas por el metabolismo del glutamato, que también contribuían significativamente a la producción de ATP en las células tumorales. El reconocimiento de estas fuentes alternativas de energía complicó la interpretación tradicional basada únicamente en consumo de oxígeno y producción de lactato. La fosforilación a nivel de sustrato mitocondrial es un mecanismo bioenergético que ocurre dentro del ciclo de Krebs mediante la enzima succinil-CoA sintetasa, y puede producir ATP sin depender directamente de la cadena de transporte de electrones ni del oxígeno. Estudios recientes han demostrado que este mecanismo, especialmente alimentado por la glutaminólisis, es fundamental para el mantenimiento energético en células cancerosas que presentan disfunción en la fosforilación oxidativa. De este modo, se ha reconocido que la bioenergía tumoral es más compleja y flexible de lo que Warburg había imaginado, acentuando la importancia de la mitocondria no solo en la producción de energía sino también en la regulación del crecimiento celular descontrolado característico del cáncer.
La figura de los lípidos y los depósitos lipídicos en el citoplasma de las células cancerosas ha cobrado relevancia en las últimas investigaciones. Estas gotas lipídicas no solo actúan como reserva energética sino también como marcadores visuales de disfunción mitocondrial y estrés metabólico. La acumulación de lípidos es una manifestación directa de la incapacidad de las mitocondrias para oxidar ácidos grasos eficientemente, reflejando la insuficiencia de OxPhos. Esto reafirma la hipótesis de que el metabolismo energético alterado y la bioenergía de las células cancerosas son signos fundamentales de su naturaleza patológica. Uno de los grandes debates históricamente ligados a la hipótesis de Warburg es la relación directa y causal entre el metabolismo alterado y las mutaciones genéticas en el cáncer.
La teoría somática de la mutación ha dominado el consenso científico durante mucho tiempo, postulando que las mutaciones genéticas son la causa primigenia del cáncer. No obstante, numerosos estudios han cuestionado esta asunción al encontrar mutaciones presentes también en células sanas y al observar que ciertas alteraciones metabólicas pueden preceder al desarrollo de mutaciones genéticas. Los experimentos con transferencia nuclear y mitocondrial han demostrado que la función mitocondrial puede tener un papel principal en el control del crecimiento tumorigenico, incluso independientemente del genoma nuclear. La teoría metabólica mitocondrial del cáncer propone que la disfunción mitocondrial y la consiguiente alteración metabólica son las causas primarias que desencadenan la transformación maligna. Esta visión sitúa a las mitocondrias y su capacidad para mantener la homeostasis energética y la bioenergía celular en el centro de la patogénesis tumoral.
Lo fundamental no sería entonces la mutación genética, sino la pérdida de eficiencia del metabolismo oxidativo y el aumento compensatorio de la fermentación y otras vías metabólicas, incluida la fosforilación a nivel de sustrato. Desde el punto de vista terapéutico, esta nueva comprensión impulsa enfoques innovadores como la terapia metabólica cetogénica (KMT), que reduce la disponibilidad de glucosa y glutamina, principales combustibles fermentativos de las células tumorales, mientras favorece el metabolismo mitocondrial eficiente en células normales. Al promover un estado metabólico en el que las células cancerosas ven obstaculizados sus mecanismos compensatorios para generar energía, se logra interferir en su crecimiento y supervivencia sin dañar significativamente a las células sanas. Además, la comprensión del papel de la fosforilación a nivel de sustrato mitocondrial ha abierto posibilidades para el desarrollo de terapias que interrumpan esta vía energética crucial en células tumorales. La evidencia acumulada también muestra que las células que no pueden sostener esta transición metabólica hacia una alta fosforilación a nivel de sustrato, como las neuronas y las células cardíacas post-mitóticas, son resistentes al desarrollo del cáncer, respaldando la importancia decisiva de la capacidad energética en la carcinogénesis.
