Las infecciones crónicas representan uno de los mayores retos en la medicina moderna, especialmente cuando están ligadas a la formación de biofilms bacterianos. Estas estructuras microbianas, complejas y altamente organizadas, actúan como barreras protectoras que dificultan la efectividad de los tratamientos antimicrobianos tradicionales. Sin embargo, la integración de tecnologías avanzadas, como los sistemas activados por ultrasonido para la entrega de antimicrobianos, está transformando el panorama terapéutico y ofreciendo nuevas esperanzas frente a estas infecciones difíciles de tratar. Los biofilms son comunidades bacterianas incrustadas en una matriz auto-producida de exopolisacáridos que las protege del sistema inmunológico y limita la penetración de antibióticos. Esta característica provoca una resistencia aumentada y permite la supervivencia de células persistentes o “dormidas”, que son particularmente difíciles de erradicar con tratamientos convencionales.
Por ello, las infecciones crónicas asociadas a biofilms, como las infecciones en prótesis, heridas diabéticas o enfermedades pulmonares como fibrosis quística, requieren soluciones innovadoras para mejorar los resultados clínicos. La administración tradicional de antimicrobianos enfrenta múltiples obstáculos al tratar con biofilms, principalmente porque la matriz extracelular actúa como una barrera física y química, disminuyendo la concentración del fármaco en el sitio de acción. Además, la naturaleza compleja y heterogénea del biofilm imposibilita que los medicamentos lleguen a las bacterias incrustadas en las capas más profundas, facilitando la persistencia y recidiva de la infección. Ante estos desafíos, la tecnología de nanodroplets activados mediante ultrasonido surge como un método disruptivo y altamente eficiente. Estos nanodroplets, creados a partir de agentes de contraste aprobados clínicamente y modificados para esta función, encapsulan antimicrobianos y permanecen en estado líquido hasta ser activados por ultrasonido.
Al recibir la señal ultrasónica, los nanodroplets experimentan un fenómeno denominado “vaporación acústica”, expandiéndose temporalmente y formando microburbujas que ejercen un efecto mecánico sobre la matriz del biofilm. Este efecto combinado de liberación localizada del fármaco y de disrupción física del biofilm ofrece múltiples beneficios. Primero, la microbubble generada estimula la permeabilización del biofilm, facilitando la penetración del antimicrobiano hacia las bacterias. Segundo, el ultrasonido favorece la internalización del medicamento en el interior celular incluso de bacterias en estado persistente, que suelen mostrarse insensibles a terapias convencionales. Finalmente, la acción mecánica reduce la densidad estructural del biofilm, lo que disminuye la posibilidad de recolonización y protege la eficacia del tratamiento a largo plazo.
Diferentes estudios han demostrado que los nanodroplets pueden ser cargados con una amplia variedad de antimicrobianos con distintos mecanismo de acción, incluidos macrólidos como la azitromicina, fluoroquinolonas como la besifloxacina, péptidos antimicrobianos como la polimixina B y compuestos metálicos emergentes como el complejo polipiridil de rutenio. Cada uno de estos agentes, encapsulados en la nanopartícula lipídica, mantiene su potencia pero experimenta cambios favorables en su distribución subcelular y biodisponibilidad dentro del biofilm gracias a la activación ultrasónica. En pruebas in vitro con cepas clínicas resistentes, el uso de nanodroplets activados por ultrasonido ha reducido significativamente las concentraciones antimicrobianas necesarias para erradicar tanto bacterias en estado planctónico como biofilms maduros. Por ejemplo, la concentración necesaria para alcanzar la concentración bactericida mínima (MBC) y la concentración para erradicar biofilms (MBEC) se ha reducido hasta más de 40 veces en ciertos casos, lo que implica menores dosis y menor riesgo de efectos secundarios. Además, este enfoque ha mostrado ser eficaz contra células persistentes dentro de biofilms, las cuales suelen ser responsables de recaídas clínicas y resistencia a tratamientos prolongados.
La combinación de disrupción física del biofilm y entrega localizada del fármaco logra que estas células entren en un estado metabólicamente activo, donde son más susceptibles al tratamiento antimicrobiano. Esto abre la posibilidad de tratamientos más cortos, efectivos y menos propensos a generar resistencia. Otro aspecto importante es la adaptabilidad de estos sistemas para diversas condiciones clínicas y tipos de infecciones. Ensayos en modelos que simulan ambientes de fibrosis quística, infecciones urinarias, heridas crónicas y prótesis articulares han confirmado la capacidad del sistema para dispersar biofilms y eliminar microorganismos adherentes, incluso en contextos complicados por matrices extracelulares densas o medios con características fisiológicas complejas. Desde el punto de vista técnico, la formulación de los nanodroplets está basada en fosfolípidos de calidad médica y gases perfluorados con puntos de ebullición bajos, lo que garantiza estabilidad, biocompatibilidad y respuesta fiable a la activación ultrasónica.
La caracterización física indica que, tras su preparación, los nanodroplets presentan tamaños promedio entre 125 y 250 nanómetros, con estabilidad a lo largo del tiempo en condiciones fisiológicas y almacenamiento a temperatura ambiente. Estos parámetros son críticos para facilitar la perfusión en tejidos y asegurar la penetración eficaz en biofilms. El ultrasonido empleado se focaliza con precisión y se configura en parámetros terapéuticos capaces de activar los nanodroplets sin generar daño significativo en tejidos circundantes. Este control permite un tratamiento localizado, minimizando la toxicidad sistémica y favoreciendo una acción dirigida al foco infeccioso. El mecanismo biológico detrás de la eficacia del sistema radica en la promoción de la permeabilización de la membrana bacteriana y en la liberación controlada del antimicrobiano directamente en el interior de las bacterias.
La cavitación acústica que provocan las microburbujas no solo rompe la matriz, sino que también altera las membranas celulares, facilitando que los fármacos atraviesen barreras biológicas con mayor eficiencia, alcanzando concentraciones intracelulares significativamente superiores a las logradas con fármacos libres. De hecho, análisis subcelulares revelan aumentos de hasta 11 veces en la acumulación de antimicrobianos dentro del citoplasma de bacterias asociadas a biofilms al usar nanodroplets activados por ultrasonido, un avance considerable si se tiene en cuenta que muchos fármacos antibacterianos requieren penetrar estas zonas para ser efectivos. El potencial de esta tecnología no termina en la entrega de antibióticos convencionales. Su versatilidad permite la incorporación futura de agentes bioactivos novedosos, desde enzimas que degradan la matriz del biofilm hasta gases terapéuticos capaces de modular el ambiente infeccioso, permitiendo respuestas combinadas e integrales contra infecciones persistentes. En términos de perspectiva clínica, el desarrollo del sistema sobre la base de productos y tecnologías ya aprobadas para uso humano abre la puerta a una rápida transición desde el laboratorio hacia la práctica médica.
Esto incluye el uso de agentes contrastantes de ultrasonido ya existentes y equipos ultrasónicos comerciales adaptados para activar los nanodroplets, facilitando la integración en entornos hospitalarios e incluso clínicas especializadas. Por otra parte, el ahorro en dosis, el aumento de la precisión del tratamiento y la disminución de la duración del mismo tienen un impacto positivo en la reducción de efectos secundarios, costes hospitalarios y en la lucha contra la resistencia bacteriana, uno de los grandes problemas mundiales de salud pública. Es importante destacar que, aunque el ultrasonido en sí solo muestra reducciones limitadas en la biomasa bacteriana, su combinación con la liberación controlada de antimicrobianos es la clave que potencia la eficacia. Esta sinergia impulsa una disrupción efectiva de la matriz protectora, seguida de la entrega a alta concentración del fármaco directamente a las bacterias, maximizando así la eliminación. Los estudios también indican que el ultrasonido puede inducir la reactivación de células persistentes dentro de biofilms, que suelen estar en estado latente y resistentes al tratamiento.
Reactivar estas células las vuelve vulnerables a los antimicrobianos. Couplar esto con la liberación ultrasónica controlada asegura un ataque efectivo contra esta población difícil de erradicar. Finalmente, la tecnología de nanodroplets ultrasónicos abre un abanico prometedor para futuras investigaciones y aplicaciones. La combinación de experimentación clínica, desarrollo de nuevos agentes y mejora de tecnologías de ultrasonido puede culminar en plataformas personalizadas para tratamientos antibiofilm en diferentes contextos clínicos, desde infecciones superficiales hasta infecciones sistémicas complicadas. En conclusión, la integración de sistemas de liberación de antimicrobianos activados por ultrasonido representa un avance significativo en la lucha contra las infecciones crónicas asociadas a biofilms.
Su capacidad para superar barreras biológicas, mejorar la penetración y acumulación intracelular de fármacos, y reducir la dosis necesaria para la erradicación efectiva posiciona a esta tecnología como una de las estrategias más prometedoras para el tratamiento de infecciones persistentes, abriendo una nueva era en la terapia antimicrobiana y la medicina personalizada.
